KARSINOMA BULI UROTHELIAL

I. DEFINISI
Karsinoma buli urothelial adalah terdapatnya penumbuhan displasia disertai perubahan sel dan inti pada lapisan epitel saluran kemih atau urothelium buli (1). Hampir semua insiden karsinoma buli berasal dari urothelium. Klasifikasi tumor ini didasarkan pada asal jaringan mesodermal atau epidermal yang membentuknya. Urothelium menyusun otot buli sebanyak 3-7 lapisan, dari dalam ke luar yaitu sel transisional, sel skuamosa, dan sel kuboid. Disebut karsinoma sel transisional jika dibentuk oleh sel transisional, karsinoma sel skuamosa jika dibentuk oleh sel skuamosa, adenokarsinoma jika dibentuk oleh sel kuboid atau kelenjar. Selain itu, tumor yang berasal dari non urothelial adalah karsinoma sel kecil, karsinosarkoma, limfoma primer, dan leiomiosarkoma (2).

II. EMBRIOLOGIK
Sistem pengumpul kemih pada traktus urinarius secara embriologik berasal dari mesonefros yang terbentuk pada minggu keempat. Oleh karena itu, tumor pada sistem pengumpul mempunyai asal yang berbeda dari parenkim ginjal yang berasal dari metanefros yang terbentuk pada minggu kelima (3).

III. ETIOLOGI
Penyebab pasti dari karsinoma buli urothelial belum terlalu dipahami. Diperkirakan faktor predisposisi terhadap tingginya paparan dengan karsinogen dan kejadian sistitis memegang peran untuk menyebabkan karsinoma buli sel urothelium.
Adapun faktor predisposisi dari karsinoma buli adalah (2):
• Merokok merupakan faktor risiko yang paling umum berhubungan dengan hampir 50% insiden tumor buli. Nitrosamine, 2-naphthylamine, dan 4-aminobiphenyl merupakan agen karsinogenik yang terdapat dalam rokok.
• Paparan industri pada asam aromatik yang terdapat pada cat, bahan pelarut, kulit, tinta, bahan yang mudah terbakar, karet, dan tekstil. Sehingga, pekerja berisiko tinggi adalah buruh bangunan, supir truk, dan pekerja pabrik metal.
• Pemakaian kateter Folley yang lama seperti pada pasien trauma spinal serta adanya infeksi Schistosoma haematobium, dapat menyebabkan sistitis kronis yang memicu terjadinya karsinoma sel skuamosa.
• Paparan pengobatan radiasi sebelumnya pada pelvis atau kemoterapi dengan cyclophosphamide yang menghasilkan metabolit acrolein di urine, dapat meningkatkan risiko kanker buli.
• Walau tidak ada kejadian herediter yang dilaporkan, kelompok familial karsinoma buli telah dilaporkan. Mutasi genetik pada gen supresor tumor p53 di kromosom 17, berkaitan dengan karsinoma buli grade tinggi dan CIS. Mutasi gen supresor tumor p15 dan p16 di kromosom 9, berkaitan dengan karsinoma buli grade rendah dan superfisial. Karsinoma buli juga dikaitkan dengan peningkatan ekspresi gen faktor pertumbuhan epidermal (epidermal growth factor) dan onkogen erb- b2, serta mutasi pada onkogen p21 ras, c-myc, dan c-jun.

IV. EPIDEMIOLOGI
Insiden karsinoma buli urothelial banyak terdapat di negara-negara industri. Di Amerika Serikat, jenis ini adalah karsinoma paling banyak kelima secara umum, keempat pada pria dan kesepuluh pada perempuan. Rasio pria dengan wanita adalah 3:1. Wanita sering sudah mempunyai tumor tahap lanjut dibanding pria saat terdiagnosis. Karsinoma buli dapat terjadi pada semua usia, risiko meningkat sesuai dengan bertambahnya usia Usia rata-rata adalah 68 tahun (2).
Di negara barat, lebih dari 90% adalah kasus karsinoma sel transisional, hampir 5% adalah karsinoma sel skuamosa, dan kurang dari 2% adenokarsinoma. Di negara-negara berkembang yang mempunyai insidensi infeksi S. haematobium cukup tinggi, kasus karsinoma sel skuamosa mencapai 75% (4).
Di RSU Dr. Soetomo Surabaya, insiden karsinoma buli adalah 40 kasus si tahun 2001 dan meningkat menjadi 48 kasus si tahun 2002, yang kebanyakan sudah terdiagnosis pada stadium lanjut (5).

V. PROSEDUR DIAGNOSIS
a. Anamnesis
Keluhan utama
Hematuria, poliuria, disuria, dan kemih menetes.
Pemeriksaan fisik
Tidak terlalu menegakkan diagnosis, nyeri tekan di regio suprapubic dapat positif atau negatif, serta dapat teraba massa jika tumor besar atau karena vesica urinaria yang penuh. Pemeriksaan limfadenopati mungkin dapat dilakukan.
Pemeriksaan penunjang:
• Laboratorium :
 Urinalisis
 Kultur urine untuk menyingkirkan infeksi
 Sitologi urine, akurasi mencapai 95% untuk mendiagnosis tumor grade tinggi dan CIS, sedangkan akurasi untuk mendiagnosis tumor grade rendah 10-50%. Sitologi dapat membantu jika hasil positif, tetapi hasil negatif tidak dapat bernilai definitif. Pemeriksaan sitologi urine rutin masih diperdebatkan.
 Biomolekular dan marker genetik:
 Urine assay seperti bladder tumor antigen (BTA-Stat, BTA-TRAK), nuclear matrix protein (NMP-22), fibrin/fibrinogen degradation products (FDP).
 Tes kromosom yaitu fluorescence in situ hybridization (FISH) assay atau disebut juga UroVysion, pemeriksaan pada sentromer kromosom 3, 7, 17, dan regio 9p21.
• Radiologi
 Standar, untuk melihat apakah ada kelainan di jantung paru serta adanya metastasis ke hati melalui KGB. Pemeriksaan yang biasa dilakukan adalah foto Röntgen paru, IVP, atau USG abdomen (hati dan KGB para aorta para iliaca).
 Pelengkap, untuk melihat lebih jelas nodus regional, jumlah kelenjar yang ditemukan dan yang positif, invasi tumor ekstranodal, tinggi level metastasis. Pemeriksaan yang dapat dilakukan adalah sistografi, CT-Scan abdomen dan pelvis dan MRI.
• Endoskopi (sistoskopi)
Pada sistoskopi dapat dilihat apakah tumor berbentuk papil, sesil, atau in situ yang biasanya berwarna kemerahan dan seperti beludru. Dilihat juga apakah ada diverticulum yang mungkin merupakan letak tumornya, karena akan lebih infitratif ke jaringan ekstravesikal. Biopsi dilakukan saat sistoskopi (6).
• Biopsi
Dapat dilakukan dengan sistoskopi ataupun terbuka melalui eksplorasi buli. Lokasi pengambilan spesimen dapat mempengaruhi skor tumor primer, misalnya spesimen tumor yang diambil adalah bukan bagian yang menginvasi otot padahal telah terjadi invasi otot di lokasi yang lain yang hanya dapat terlihat secara mikroskopik (7).
• Patologi anatomi
Pemeriksaan spesimen operasi untuk melihat tumor primer yaitu besar tumor, jenis histologi, derajat diferensiasi sel, luas dan dalamnya infiltrasi, yang akan menentukan radikalitas operasi (1).

VI. MANIFESTASI KLINIK
Manifestasi klinik klasik yang sering ditunjukkan adalah hematuria tanpa nyeri, 85% pasien karsinoma buli menunjukkan tanda ini. Hematuria mikroskopik pada karsinoma buli dapat intermiten, maka hasil negatif berulang pada urinalisis belum dapat dipercaya (4).
20-30% pasien karsinoma buli mengeluhkan gejala iritatif seperti disuria, urgensi, dan peningkatan frekuensi urinasi yang berhubungan dengan invasi lanjut ke otot atau adanya CIS. Oleh karena itu, gejala iritatif yang tidak sembuh dengan pengobatan harus dievaluasi lebih lanjut.
Pasien dengan penyakit yang lebih lanjut dapat memperlihatkan nyeri pelvis, edema extremitas inferior karena terbendungnya vena iliaca, maupun nyeri pinggang karena adanya obstruksi ureter (2).

VII. STADIUM TUMOR
a. Stadium TNM
American Joint Committee on Cancer 2002 TNM Bladder Cancer Staging (7) :
Tumor Primer (T)
Tis Karsinoma in situ
Ta Tumor papiler non invasif
T1 Tumor menginvasi lamina propia tetapi tidak terlalu banyak
T2 Tumor menginvasi permukaan mukosa muskularis dalam
pT2a Tumor menginvasi mukosa muskularis luar
pT2b Tumor menginvasi jaringan lunak perivesikal
pT3a Tumor menginvasi otot (mikroskopik)
pT3b Massa ekstravesikal (makroskopik)
T4 Tumor menginvasi salah satu dari : prostat, uterus, vagina, pelvis, atau dinding abdominal
T4a Tumor menginvasi prostat, uterus, vagina
T4b Tumor menginvasi pelvis atau dinding abdominal
Kelenjar Getah Bening Regional (N)
Nx Kelenjar getah bening regional tidak dapat diperiksa
N0 Tidak ada metastasis kelenjar getah bening regional
N1 Metastasis ke satu kelenjar getah bening ≤ 2 cm
N2 Metastasis ke satu kelenjar getah bening regional 2-5 cm, atau metastasis multipel ke KGB regional, < 5 cm
Metastasis Jauh (M)
Mx Metastasis jauh tidak dapat ditentukan
M0 Tidak ditemukan metastasis jauh
M1 Metastasis jauh

b. Tingkat keganasan (1):
• Diferensiasi baik (G1)
• Diferensiasi sedang (G2)
• Kurang berdiferensiasi (G3)

c. Stadium Klinis (4) :
• Superfisial : invasi mukosa (Ta dan Tis) dan lamina propria (T1)
• Invasi Otot : lapisan otot dalam (T2) dan ekstravesikal (T3 dan T4)

d. Klasifikasi WHO tahun 2004, neoplasma urothelial nonivasif dan invasif (8):
• Neoplasma urothelial noninvasif :
1. Hiperplasia (datar dan papiler)
2. Atipia reaktif
3. Atipia signifikan yang tidak diketahui
4. Displasia urothelial (neoplasma intraurothelial grade rendah)
5. Karsinoma in situ urothelial (neoplasma intraurothelial grade tinggi)
6. Papiloma urothelial
7. Papiloma urothelial tipe inversi
8. Neoplasma papiloma urothelial potensial malignan rendah (PUNLMP)
9. Karsinoma urothelial papiler grade rendah noninvasif
10. Karsinoma urothelial papiler grade tinggi noninvasif

• Neoplasma urothelial invasif
1. Invasi lamina propria
2. Invasi propria muscularis (otot detrusor)
e. Klasifikasi bentuk (2) :
• Papiler
• Sesiler atau campuran
• Nodular

VIII. MEDIKAMENTOSA
a. Tidak ada invasi otot (Ta, T1, CIS)
Imunoterapi Intravesikal BCG (Bacillus Calmette-Guérin)
Imunoterapi BCG digunakan untuk Ta, T1, dan CIS dan mungkin dapat menurunkan risiko rekurensi dan progresi. Imunoterapi BCG adalah terapi intravesikal paling efektif dengan strain Mycobacterium bovis yang dilemahkan, yang akan menginduksi respon imun sitokin non spesifik terhadap protein asing.
Karena menggunakan bakteri yang dilemahkan, maka terapi ini dapat menyebabkan gejala tuberculosis diseminata akut jika masuk ke dalam aliran darah, hingga dapat menyebabkan kematian (9). Penggunaan BCG dikontraindikasikan pada pasien dengan hematuria aktif, imunodefidiensi, dan ISK aktif (4).
BCG dapat menimbulkan gejala sistemik ringan yang hilang dalam 24-48 jam setelah instilasi intravesikal, dapat menyebabkan sistitis atau prostatitis granulomatosa dengan kontraksi buli. Terapi ini kurang efektif untuk menurunkan angka rekurensi 5 tahun untuk karsinoma urothelial grade rendah.
BCG dimasukkan setiap minggu selama 6 minggu. Enam minggu setelahnya dapat dilanjutkan jika pada sistoskopi ditemukan tumor yang persisten atau rekuren. Bukti ilmiah baru-baru ini menunjukkan bahwa terapi setiap minggu selama 3 minggu dilanjut setiap 6 bulan selama 1-3 tahun mempunyai hasil yang lebih baik.
Sedangkan pada pasien dengan CIS rekuren dipertimbangkan untuk dilakukan sistektomi sejak awal. Berturut-turut dalam 5 dan 10 tahun, sekitar 70% dan 30% pasien CIS yang diobati dengan BCG telah bebas tumor. CIS rekuren, walaupun dengan BCG intravesikal, mempunyai risiko progresi 63% untuk menginvasi otot buli. Rekurensi setelah terapi BCG mungkin juga dapat timbul di saluran kemih atas atau uretra pars prostatika.
Interferon
Interferon α atau γ telah digunakan untuk Ta, T1 dan CIS, baik sebagai terapi tunggal maupun kombinasi BCG. Interferon digunakan jika ada kegagalan terapi BCG dengan stadium kanker yang masih menjanjikan. Meskipun kombinasi BCG dan interferon menunjukkan respon sebesar 42% dengan efek samping yang dapat ditoleransi setelah kegagalan terapi BCG, tidak ada bukti ilmiah yang menunjukkan bahwa terapi ulang dengan kombinasi BCG dan interferon lebih baik daripada hanya dengan BCG.
Kemoterapi intravesikal (topikal)
Valrubicin terbukti dapat digunakan sebagai kemoterapi intravesikal untuk CIS yang resisten terhadap BCG. Pada 20% pasien yang tidak respon BCG, dapat merespon valrubicin sehingga pasien dapat memperlambat sistektomi.
Kemoterapi intravesikal adjuvan lain adalah triethylenethiophosphoramide (thiotepa), mitomycin-C, doxorubicin, dan epirubicin. Meskipun obat-obat tersebut dapat memperlama rekurensi, tidak ada bukti bahwa terapi ini dapat mencegah progresi penyakit. Dan tidak ada bukti pasti bahwa obat tersebut sama efektifnya dibandingkan dengan BCG (9).
b. Invasi Otot (T2 dan lebih)
Kemoterapi adjuvan dan neoadjuvan
Kemoterapi neoadjuvan sebelum sistektomi radikal maupun radioterapi external masih diperdebatkan. Pada satu grup kecil, sebanyak 45% pada pasien dengan tumor T4 merespon kemoterapi, memungkinkan sistektomi kuratif dapat dilakukan. Di Amerika Serikat, walaupun tidak ada bukti yang memperlihatkan keuntungan nyata, pasien dengan N+ dianjurkan untuk menerima kemoterapi adjuvan.
Agen kemoterapetik untuk tumor metastasis
Methotrexate, vinblastine, doxorubicin (Adriamycin), dan cisplatin (MVAC) merupakan pengobatan standar untuk karsinoma buli yang sudah bermetastasis. MVAC mempunyai respon objektif rata-rata 57-70% dan rata-rata ketahanan hidup 2 tahun adalah 15-20%. Efek toksik mayor dari MVAC adalah supresi sumsum tulang belakang. Gemcitabine dan cisplatin (GC) merupakan regimen terbaru dan menunjukkan sama baiknya dengan MVAC, dengan efek toksik lebih kecil. GC sekarang dipilih sebagai pengobatan pilihan pertama untuk karsinoma buli.
Methotrexate menginhibisi formasi thymidylate dan purin, serta menekan sintesis DNA, RNA, dan protein. Vinblastine merupakan alkaloid vinca dengan efek sitotoksik melalui penekanan mitosis, administrasi intrathecal (mungkan menyebabkan kematian. Adriamycin merupakan antiboiotik anthracycline yang dapat memutus rantai DNA, bersifat mutagenik dan karsinogenik. Cisplatin mengandung komponen platinum yang berefek antineoplastik. Gemcitabine merupakan analog cytidine yang bekerja saat metabolisme intrasel, menginhibisi ribonucleotide reductase dan berkompetensi dengan deoxycytidine triphosphate dalam penggabungan DNA.
Beberapa percobaan kombinasi kemoterapi sedang diteliti untuk melawan karsinoma buli sel transisional. Beberapa agen lagi yang memberi harapan untuk karsinoma buli adalah ifosfamide, paclitaxel, docetaxel, dan carboplatin.

IX. TERAPI BEDAH
a. Ta, T1, dan CIS
Terapi Endoskopik
Reseksi tumor buli transuretral (TURBT) merupakan terapi lini pertama untuk mendiagnosis, mengetahui stadium, dan mengobati tumor yang terlihat. Pasien dengan tumor yang besar, grade tinggi, atau multifokal, sebaiknya direncanakan untuk prosedur selanjutnya untuk memastikan reseksi sudah lengkap dan penggolongan tumor akurat. Sekitar 50% dari tumor stadium T1 berlanjut menginvasi otot.
Kauterisasi elektrik atau fulgurasi laser cukup untuk tumor buli grade rendah, volume sedikit, dan tumor papiler. Tidak ada tindakan metastasis lebih lanjut yang diperlukan untuk tumor superfisial yang memang jelas.
Sistektomi Radikal
Meskipun sistektomi dilakukan pada karsinoma buli yang sudah menginvasi otot, pembedahan radikal terkadang juga lebih baik untuk beberapa kasus karsinoma buli non invasi otot. 30-50% pasien yang melakukan sistektomi untuk Ta, T1, atau CIS ternyata ditemukan juga adanya invasi otot, 10-15% menunjukkan adanya metastasis nodus limfatikus. 80% pasien dengan CIS mengalami progresi menjadi invasi otot. Pada 20% pasien lainnya ditemukan adanya invasi otot pada saat dilakukan sistektomi.
50% dari pasien dengan tumor T1 grade tinggi yang rekuren, mempunyai kecenderungan untuk progresif menginvasi otot walaupun dengan pengobatan BCG. Sistektomi yang dilakukan sebelumnya meningkatkan angka ketahanan hidup 5 tahun hingga 90%. Ketahanan hidup 5 tahun menurun hingga 50-60% pada invasi otot. Pasien dengan tumor superfisial besar yang tidak dapat direseksi, keterlibatan uretra pars prostatika, dan kegagalan BCG sebaiknya dilakukan sistektomi radikal.
b. Kanker invasi otot (T2, T3)
Sistoprostatektomi radikal (pria)
Buli, prostat, dan kelenjar getah bening pelvis diangkat. Uretrektomi dilakukan jika ada keterlibatan uretra anterior, stroma prostatikus, atau CIS difus yang melibatkan prostat.
Eksenterasi pelvis anterior (wanita)
Buli, uretra, uterus, ovarium, dinding vagina anterior, dan KGB pelvis diangkat. Jika tidak ada tumor di bagian leher buli, uretra dan dinding vagina anterior dapat dipisahkan dengan pembuatan buli baru ortotopik.
Limfadenektomi pelvis
25% pasien sistektomi radikal didapat metastasis KGB saat pembedahan. Limfadenektomi pelvis bilateral (PLND) sebaiknya dilakukan bersaman dengan sistoprostatektomi radikal dan eksenterasi pelvis anterior. PLND membantu kepastian prognosis melalui kejelasan stadium dan mungkin dapat memberi manfaat lebih baik.
Batas standar PLND meliputi bifurcatio arteri iliaca dan vena di bagian superior, nervus genitofemoral di lateral, fossa obturator di posterior, serta vena iliaca circumflexa (nodus Cloquet) di inferior. PLND luas meliputi regio presakral dan sekitar vena iliaca communis hingga level bifurcatio aorta. Manfaat lebih dari PLND luas dibanding PLND standar masih diperdebatkan.
Pengalihan urinasi
Setelah sistektomi, urine dialihkan ke segmen usus. Pengalihan urine dibagi menjadi :
• Tipe inkontinen, paling umum digunakan selama lebih dari 40 tahun dengan realibitas baik dan morbiditas minimal. Tipe inkotinen dibuat dengan membuat saluran urine dari sedikit segmen usus, baik ileum maupun kolon. Yang biasanya digunakan adalah ileum, dengan tetap mempertahankan suplai darah mesenterika. Ureter dianastomosiskan dengan salah satu bagian ujung ileum dan ujung lainnya menuju dinding abdominal untuk membentuk stoma yang mengeluarkan urine ke dunia luar.
• Tipe kontinen, yang umum digunakan adalah kantung Indiana dan buli ortotopik. Kantung Indiana merupakan reservoir urine yang dibentuk dari kolon dextra yang didetubularisasi lalu disambungkan dengan ileum terminalis. Ujung distal ileum terminalis dibawa ke dinding abdominal untuk membentuk stoma yang dipasangkan kateter. Katup ileocaecal berperan dalam mekanisme kontinen atau penahanan urine. Kantung dikosongkan dengan membersihkan kateter 4-6 kali per hari.
Sedangkan pembuatan buli ortotopik adalah dengan menyambungkan ke uretra ke beberapa segmen usus, baik ileum, ileum and colon, maupun kolon sigmoid. Operasi ini berhasil dilakukan selama lebih dari 20 tahun pada pria dan lebih lama lagi pada wanita. Fungsi penyimpanan dan pengeluaran buli ortotopik menyerupai buli asli. Pasien mengontrol pengeluaran dengan urinasi dengan manuver Valsava. Kontraindikasi pengalihan urine kontinen adalah masalah komorbid multipel, gagal ginjal kronik, disfungsi hati, dan stadium kanker lanjut (4, 9).

X. TERAPI RADIASI
Terapi radiasi external merupakan terapi inferior setelah sistektomi radikal. Perbandingan ketahanan hidup 5 tahun setelah radiasi external adalah 20-40% sedangkan sistektomi adalah 90%. Di luar Amerika Serikat, radiasi external banyak lebih dipilih di negara-negara lain untuk karsinoma urothelial T2-T3. Neoadjuvan radiasi external telah dicobakan pada karsinoma buli invasi otot dan tidak menghasilkan perbaikan ketahanan hidup. Di fasilitas yang pasti, untuk karsinoma urothelial T2-T3 dapat menggunakan kombinasi radiasi external, kemoterapi, dan reseksi endoskopi (9).

Tabel 1. Tingkat pengluasan, penanganan, dan prognosis karsinoma buli (1).

Tingkat Pengluasan Tata Laksana Hidup 5 tahun
Tis,Ta Hanya mukosa Reseksi transurethral 90%
T1 Invasi submukosa RT+kemoterapi intravesikal 60-80%
T2 Masuk otot hingga setengah Sistektomi total dan limfedenektomi 50%
T3a Masuk seluruh ketebalan otot Sistektomi total dan limfedenektomi 40%
T4 Masuk jaringan perivesikal Sistektomi total dan limfedenektomi 30%
N+ Metastasis KGB ST+radiasi paliatif+kemoterapi sistemik 10%
M+ Metastasis jauh Kemoterapi sistemik 0-2%

XI. TINDAK LANJUT
Karsinoma buli urothelial bersifat defek perubahan poliklonal, sehingga pemantauan harus terus dilakukan, sebaiknya dengan pemeriksaan sistoskopi (7). Tingkat rekurensi dan progresi tergantung dari stadium tumor itu sendiri (9).

Tabel 2. Rekurensi dan Progresi dalam 5 Tahun untuk Karsinoma Buli Sel Transisional Ta, T1, and CIS dengan BCG (9).
Stadium Rekurensi (%) Progresi (%)
Ta 55 11
T1 61 31
CIS 45 23
G1 61 7
G2 56 19
G3 45 23

XII. PROGNOSIS
Prognosis karsinoma buli urothelial sangat bervariasi. Ditentukan oleh beberapa faktor, yaitu (1):
1. Sifat Tumor
2. Stadium klinis
3. Lokasi metastasis
4. Faktor penderita

HIPEREMESIS GRAVIDARUM

Hiperemesis gravidarum adalah muntah yang terjadi sampai umur kehamilan 20 minggu, keluhan muntah kadang-kadang begitu hebat dimana segala apa yang dimakan dan diminum dimuntahkan sehingga mempengaruhi keadaan umum dan pekerjaan sehari-hari, berat badan menurun, dehidrasi, dan terdapat aseton dalam urin bukan karena penyakit seperti apendisitis, pielititis, dan sebagainya. Hal ini dapat berlangsung sampai umur kehamilan kurang lebih 16-20 minggu.
Mual dan muntah dipengaruhi hingga lebih dari 50% karena kehamilan. Kebanyakan perempuan mampu mempertahankan cairan dan nutrisi dengan diet, dan simptom akan teratasi hingga akhir trimester pertama.


II.1.1. Penyebab

Penyebab hiperemesis gravidarum masih belum diketahui secara pasti, tetapi diperkirakan erat kaitannya dengan kadar gonadotropin korionik atau estrogen yang meningkat pesat serta gangguan psikologis. Faktor predisposisi yang sering dikemukakan adalah primigravida, mola hidatidosa dan kehamilan ganda. Frekuensi yang tinggi pada mola hidatidosa dan kehamilan ganda menimbulkan dugaan bahwa faktor hormon memegang peranan, karena pada kedua keadaan tersebut hormon khorionik gonadotropin dibentuk berlebihan.
Masuknya vili khorialis dalam sirkulasi maternal dan perubahan metabolik akibat hamil serta resistensi yang menurun dari pihak ibu terhadap perubahan ini merupakan faktor organik. Hipersensitivitas sebagai salah satu respons dari jaringan ibu terhadap janin, juga disebut sebagai salah satu faktor organik. Frigo dkk, (1998) melaporkan adanya keterkaitan seropositivitas terhadap Helicobacter pylori yang menyebabkan ulkus peptikum.
Hubungan psikologik dengan hiperemesis gravidarum memang belum diketahui pasti. Namun tidak jarang dengan memberikan suasana baru, sudah dapat membantu mengurangi frekuensi muntah.


II.1.2. Klasifikasi

Secara klinis, hiperemesis gravidarum dibedakan atas 3 tingkatan, yaitu :
a. Tingkat I
Muntah yang terus-menerus, timbul intoleransi terhadap makanan dan minuman, berat-badan menurun, nyeri epigastrium, muntah pertama keluar makanan, lendir dan sedikit empedu, kemudian hanya lendir, cairan empedu dan terakhir keluar darah. Nadi meningkat sampai 100 kali per menit dan tekanan darah sistole menurun. Mata cekung dan lidah kering, turgor kulit berkurang, dan urine masih normal.
b. Tingkat II
Gejala lebih berat, segala yang dimakan dan diminum akan dimuntahkan, haus hebat, subfebril, nadi cepat dan lebih dari 100-140 kali per menit, tekanan darah sistole kurang dari 80 mmHg, apatis, kulit pucat, lidah kotor, kadang ikterus positif, ketonuria, bilirubinuria, dan berat badan cepat menurun.
c. Tingkat III
Walaupun kondisi tingkat III jarang terjadi, yang dimulai dengan gangguan kesadaran (delirium-koma), muntah berkurang atau berhenti, ikterus yang menandakan adanya gangguan hati, sianosis, gangguan jantung dan ginjal, bilirubinuria, dan proteinuria. Komplikasi fatal dapat terjadi pada susunan saraf pusat yang dikenal sebagai ensefalopati Wernicke (dilatasi kapiler dan perdarahan mikro pada area corpora mamilaria ventrikel III dan IV) dengan gejala nistagmus, diplopia, dan perubahan mental, keadaan ini adalah diakibatkan sangat kurangnya asupan zat makanan, termasuk vitamin B kompleks.


II.1.3. Diagnosis

a. Gejala dan Tanda Klinis
Diagnosis hiperemesis gravidarum biasanya tidak sukar. Harus ditentukan adanya kehamilan muda dan muntah yang terus menerus, yaitu amenore yang disertai muntah hebat sehingga pekerjaan sehari-hari terganggu dan mempengaruhi keadaan umum. Namun demikian harus dipikirkan kehamilan muda dengan penyakit pielonefritis, hepatitis, ulkus ventrikuli, dan tumor cerebri yang dapat memberikan gejala muntah.
Pada fungsi vital didapat frekuensi nadi meningkat hingga 100 kali per menit, tekanan darah menurun pada keadaan berat, subfebril, dan gangguan kesadaran (apatis-koma). Perubahan fisis seperti dehidrasi, keadaan berat, lidah kering, mata cekung, kulit pucat, turgor kulit berkurang ikterus, sianosis, berat badan menurun, porsio lunak pada vaginal touche, uterus besar sesuai besarnya kehamilan, konsistensi lunak dan pada inspekulo serviks berwarna biru (livide). Mulai terjadi pada trimester pertama. Gejala klinis yang sering dijumpai adalah nausea, muntah, penurunan berat badan, ptialism (salivasi yang berlebihan), tanda-tanda dehidrasi termasuk hipotensi postural dan takikardi.
b. Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang yang diperlukan adalah darah perifer lengkap, urinalisis, gula darah, elektrolit, USG (pemeriksaan penunjang dasar) dan analisis gas darah, tes fungsi hati dan ginjal, serta antibodi H. pylori (pemeriksaan penunjang pelengkap). Pada kondisi tertentu dapat pula diperiksa amilase, lipase, TSH, FTI 3-4.
Pada pemeriksaan laboratorium hiperemesis gravidarum yang ditandai dengan dehidrasi, didapat ketosis (ketonuria ≥ 3), gangguan asam basa dan elektrolit dan penurunan berat badan sampai dengan 5% berat badan. Juga dapat berupa hiponatremia, hipokalemia, dan peningkatan hematokrit. Hipertiroid dan LFT yang abnormal juga dapat dijumpai. Pada pemeriksaan tes laboratorium tampak kenaikan relatif hemoglobin dan hematokrit, ketonuria, dan proteinuria.


II.1.4. Risiko

a. Maternal
Akibat defisiensi tiamin (B1) akan menyebabkan terjadinya diplopia, palsi nervus cranialis ke-6, nistagmus, ataksia, dan kejang yang disebut juga ensefalopati Wernicke. Jika hal ini tidak segera ditangani akan terjadi psikosis korsakoff (amnesia, menurunnya kemampuan untuk beraktifitas), ataupun kematian. Oleh karena itu untuk hiperemesis tingkat III perlu dipertimbangkan untuk terminasi kehamilan.
b. Fetal
Hiperemesis yang terus menerus dapat menyebabkan kekurangan makanan yang dapat mempengaruhi perkembangan janin, sehingga pengobatan harus segera diberikan. Penurunan berat badan yang kronis akan meningkatkan kejadian gangguan pertumbuhan janin dalam rahim (IUGR).


II.1.5. Penatalaksanaan

Pencegahan terhadap hiperemesis gravidarum perlu dilaksanakan dengan jalan memberikan penerapan tentang kehamilan dan persalinan sebagai suatu proses yang fisiologik, memberikan keyakinan bahwa mual dan kadang-kadang muntah merupakan gejala fisiologik pada kehamilan muda dan akan hilang setelah kehamilan 4 bulan.
Dianjurkan untuk merubah makanan sehari-hari dalam jumlah kecil, tetapi lebih sering. Waktu bangun pagi tidak segera turun dari tempat tidur, tetapi dianjurkan untuk makan roti kering atau biskuit dengan teh hangat. Makanan beminyak atau berbau sebaiknya dihindarkan, dan makanan dan minuman sebaiknya disajikan dalam keadaan panas atau sangat dingin. Menghindari terjadinya kekurangan karbohidrat agar tidak terjadi oksidasi lemak, karenanya dianjurkan untuk tetap memakan yang asupan karbohidrat.
Beberapa cara untuk penanggulangan jika terjadi hiperemesis gravidarum adalah :
a. Medikamentosa
Apabila keluhan dan gejala tidak mengurang maka diperlukan pengobatan, Perlu diingat untuk tidak memberikan obat teratogen dan pembatasan jenis obat yang diberikan terutama bila kehamilan masih berusia kurang dari 10 minggu.
Dapat diberikan antiemetik seperti prometazin (avopreg 2-3 kali 25 mg/hari peroral) atau proklorperazin (stemetil 3 kali 3mg/hari peroral atau mediamer B6 3 kali 1 tablet/hari peroral). Jika tidak memerikan respon dapat diberikan metoklopramide 10 mg/8 jam sebagai dosis tunggal. Tidak dijumpai adanya teratogenitas dengan menggunakan dopamin antagonis (metoklorpramid, domperidon), fenotiazin (klorpromazin, proklorperazin), antikolinergik (disiklomin) atau antagonis H1-reseptor antagonis (prometazin,siklizin).
Namun bila masih tetap tidak memberikan respon, dapat juga digunakan kombinasi kortikosteroid dengan reseptor antagonis H5-Hidrokstriptamin (5-HT3, ondansteron sisaprid). Bila dalam 2 x 24 jam masih timbul gejala dapat diberikan obat berikut :
• Vitamin B1, B2, B6, masing-masing 50-100 mg/hari serta vitamin B12, 200 μg/hari/infus.
• Antasida yang dianjurkan adalah asidrin 3x1 tablet/hari peroral atau milanta 3x1 tablet perhari peroral atau magnam 3x1 tablet perhari peroral.
• Sedativa yang biasa diberikan adalah antihistamin seperti dramamin. Jika diperlukan diberikan fenobarbital 30 mg IM, 2-3 kali/hari atau diazepam IM, 5 mg 2-3 kali/hari.
b. Isolasi
Penangganan hiperemesis gravidarum yang lebih berat perlu di rawat dirumah sakit. Untuk keluhan hiperemesis yang berat, pasien dianjurkan untuk dirawat di rumah sakit dan membatasi pengunjung. Penderita disendirikan dalam kamar tenang, tetapi cerah dan peredaran udara yang baik, catat dan perhatikan cairan yang keluar dan masuk. Hanya dokter dan perawat yang boleh masuk ke dalam penderita, sampai muntah berhenti dan penderita mau makan.
c. Rehidrasi dan Suplemen Vitamin
Diberikan cairan parenteral yang cukup elektrolit, karbohidrat, dan protein dengan glukosa 5% dalam cairan garam fisiologik sebanyak 2-3 liter sehari. Rehidrasi dengan larutan ringer asetat atau ringer laktat yang dilanjutkan dengan rumatan. Pilihan cairan adalah normal salin (NaCl 0,9%). Infus glukosa 10% atau ringer laktat 5% dengan rasio 2 : 1, 40 tetes/menit. Cairan dekstrosa tidak boleh diberikan karena tidak mengandung sodium yang cukup untuk mengkoreksi hiponatremia. Suplemen potasium boleh diberikan secara intravena sebagai tambahan.
Bila perlu ditambahkan kalium dan vitamin, khususnya vitamin B kompleks dan vitamin C dan bila ada kekurangan protein dapat diberikan pula asam amino secara intravena. Suplemen tiamin diberikan secara oral 50-150 mg atau 100 mg yang dilarutkan ke dalam 100 cc NaCl.
Urine output dimonitor dan dibuat kontrol cairan yang masuk dan keluar. Perlu dilakukan pemeriksaan urine untuk mengetahui adanya protein, aseton, klorida dan bilirubin. Suhu dan nadi diperiksa setiap 4 jam dan tekanan darah 3 kali sehari. Bila dalam 24 jam penderita tidak muntah dan keadaan umum bertambah baik dapat dicoba untuk diberikan minuman, dan lambat laun minuman dapat ditambahkan dengan makanan.
d. Diet
Apabila toleransi oral kurang baik dan dalam 2 x 24 jam gejala masih ada pasien dapat dipuasakan dan mendapat kombinasi nutrisi parenteral total. Selanjutnya diet sebaiknya dikonsultasikan kepada ahli gizi. Adapun tahapan diet yang digunakan adalah sebagai berikut :
• Diet hiperemesis I, diberikan pada hiperemesis tingkat III atau berat. Makanan hanya berupa roti kering dan buah-buahan. Cairan tidak diberikan bersama makanan tetapi 1-2 jam sesudahnya. Makanan ini kurang dalam semua zat-zat gizi, kecuali vitamin C, karena itu hanya diberikan selama beberapa hari.
• Diet hiperemesis II, diberikan bila rasa mual dan muntah berkurang. Secara berangsur mulai diberikan makanan yang bernilai gizi tinggi. Minuman tidak diberikan bersama makanan . Makanan ini rendah dalam semua zat-zal gizi kecuali vitamin A dan D.
• Diet hiperemesis III, diberikan kepada penderita dengan hiperemesis ringan.
Menurut kesanggupan penderita minuman boleh diberikan bersama makanan. Makanan ini cukup dalam semua zat gizi kecuali kalsium.
e. Terapi psikiatrik
Pasien diberikan psikoterapi apabila ada indikasi ke arah gangguan psikologik atau psikiatrik. Tekanan psikologik pada ibu akan kehamilan dapat menyebabkan konflik mental yang dapat memperberat mual dan muntah.
f. Terminasi Kehamilan
Sebagian kecil kasus keadaan tidak menjadi lebih baik, bahkan dapat mundur. Usahakan mengadakan psikiatrik dan medik bila keadaan memburuk. Delirium, kebutaan, takikardi, ikterus, anuria, dan perdarahan merupakan manifestasi yang harus diperhatikan. Dalam keadaan demikian perlu dipertimbangkan untuk mengakhiri kehamilan. Keputusan untuk melakukan abortus terapeutik memang sering sulit diambil, oleh karena di satu pihak tidak boleh dilakukan terlau cepat, tetapi di lain pihak tidak boleh menunggu sampai terjadi gejala irreversible pada organ vital.